Синдром когнитивной дисфункции

Автор: Тереза ДеПортер (TheresaDePorter), BSc, DVM, dipECAWBM, DiplACVB. Специализированная ветеринарная служба Окленда. 1400 SouthTelegraphRd BloomfieldHills, MI 48302

Заводя щенка, мы надеемся, что он будет с нами всю свою жизнь. Собаки и кошки теперь живут дольше, профессиональная ветеринарная помощь стала доступной, а связь между человеком и животным – теснее: 66,7% владельцев собак считают своего любимца членом семьи.¹ Старость неотвратима, и иногда развиваются неизбежные возрастные когнитивные нарушения. Болезнь Альцгеймера у человека во многом коррелирует с синдромом когнитивной дисфункции.² По сообщению Ассоциации болезни Альцгеймера, «Болезнь Альцгеймера является шестой по частоте причиной смерти в США. Более 5 млн. американцев живет с этой болезнью».³ Болезнь Альцгеймера у пожилых людей не является синонимом снижения когнитивных способностей; аналогично, синдром когнитивной дисфункции у пожилых собак – не синоним возрастного снижения когнитивных способностей. В Австралии начался набор собак с СКД для клинического исследования в рамках программы, которая может дать многообещающие результаты для людей. Исследователи планируют пересаживать стволовые клетки, полученные из кожи живота собаки, в ее гиппокамп в надежде улучшить функцию памяти. Майкл Валенсуэла объясняет ABC news: «Эти новые клетки выживают в мозге, врастают в его собственные клетки и фактически формируют связи в мозге животного, улучшая функцию памяти в целом».⁴

Участники получат непосредственный опыт лечения возрастного снижения когнитивных способностей или болезни Альцгеймера у близкого человека, а также воспользуются возможностью уменьшить проявления возрастного снижения когнитивных способностей у своих животных.

Синдром когнитивных дисфункций (СКД) у собак

СКД – нейродегенеративное заболевание пожилых собак, характеризующееся не только ухудшением когнитивных способностей, но и нейрофизиологическими патологиями.^5,6,7 Могут появиться такие проблемы, как ухудшение памяти, ослабление способности к решению задач, потеря социализации, дезориентация и сдвиг дневного и ночного режима, которые усиливаются по мере прогрессирования заболевания. Разработаны и проверены различные методы оценки когнитивных способностей (многие из которых представлены на сайте CanCog Technologies www.cancog.com), включая различение объектов, определение сходных и различных объектов, запоминание перемены на противоположное и пространственную память, которые могут использоваться в качестве инструмента документального подтверждения возрастных когнитивных изменений.^{5,8,9,10,11,12}

Связанные нейродегенеративные изменения включают^5,7:

• Уменьшение массы головного мозга
• Увеличение объема желудочков мозга
• Обызвествление мозговых оболочек
• Демиелинизацию
• Дегенерацию аксонов
• Сокращение числа нейронов
• Повышенное накопление диффузного β-амилоида, формирующего бляшки с околососудистыми инфильтратами

• Истощение запаса катехоламинов, повышение активности моноаминооксидазы В (MAOB), приводящее к снижению активности в холинергических системах.⁵

Распространенные клинические признаки снижения когнитивных способностей у домашних животных обозначаются сокращением DISHA^5,7

a)     Disorientation (дезориентация)

b)     Altered Interactions with people or other pets (изменение взаимодействия с людьми и другими животными)

c)     Altered Sleep-wake cycles (изменение циклов сна и бодрствования)

d)     Housesoiling (несоблюдение чистоты в доме)

e)     Activity changes (изменения активности – сначала снижение, затем усиление беспокойного поведения или бесцельного хождения).

Распространенность синдрома когнитивных дисфункций

Вероятно, что распространенность СКД недооценивается и он остается недиагностированным. Печально, когда проблемное поведение принимают за поведенческие нарушения; это приводит не только к тому, что проблема СКД остается без внимания, но и к применению ненужных и неправильных программ дрессировки. Другие заболевания могут иметь сходные проявления или затруднять постановку диагноза. Существуют различные анкеты для проверки когнитивной дисфункции.^5,7 Ветеринарному врачу общего профиля следует внедрить программу проверки пожилых животных, чтобы легче идентифицировать пациентов, страдающих от снижения когнитивных способностей. Одно из исследований собак в возрасте 11-16 лет без признаков заболеваний показало, что у 28% собак 11-12 лет и 68% собак 15-16 лет присутствует хотя бы один признак СКД.¹³ Еще в одном исследовании оценивалась распространенность СКД у собак и диагнозы, поставленные практикующим ветеринарным врачом. По данным опроса, проведенного в основном с помощью Интернета (n= 497), распространенность СКД у собак в возрасте 8–10 лет составила 3,4%, в возрасте 10–12 лет - 5%, в возрасте 12–14 лет – 23,3% и в возрасте >14 лет – 41%. Лишь в 1,9% этих случаев диагноз был поставлен ветеринарным врачом общей практики; общая распространенность составила в среднем 14,2%.¹⁴ Во время консультаций врачам следует помнить об эффектах когнитивной дисфункции у животных и ее проявлениях.

Диагностика синдрома когнитивных дисфункций

Окончательного метода диагностики СКД не существует, поэтому клиницист должен полагаться на информацию от владельца и описания изменений поведения.^5,7 Функцию памяти можно оценить в лаборатории, однако средний владелец животного не имеет оборудования, позволяющего выявить ухудшение памяти у собаки. Иногда владельцы не сообщают о распространенных симптомах, таких как хождение по ночам или дезориентация, либо не замечают их, пока нарушение не достигнет крайней степени. Рекомендуется ежегодно осматривать животных, чтобы выявить симптомы на ранней стадии и сообщить об этом владельцу.

Лечение и уход за животными с синдромом когнитивных дисфункций

Лечения не существует даже для людей: согласно Ассоциации болезни Альцгеймера, «Это единственная из десяти лидирующих причин смерти в Америке, которую невозможно предотвратить, излечить и даже замедлить ее прогрессирование.»³ Эпидемиологические исследования в медицине дают основания предполагать, что лучшим способом снижения частоты болезни Альцгеймера является пожизненная или длительная диета с высоким содержанием антиоксидантов.^{15, 16, 17, 18} Возможно, что профилактика действительно является лучшим лечением. Вероятно, что комбинированная антиоксидантная терапия эффективнее, чем добавка отдельных компонентов.^19,25 Признаки и симптомы СКД можно ослабить, а прогресс замедлить с помощью лекарств, добавок, феромонов, диеты или создания условий для ментальной деятельности. Показано, что специальные корма для пожилых животных, например Canine b/d, Hills Pet Nutrition, облегчают симптомы и замедляют прогресс снижения когнитивных способностей. Они содержат комбинацию жирных кислот, антиоксидантов (витамины С и Е, бета-каротин, селен, флавоноиды и каротиноиды), а также DL-α-липоевую кислоту и L-карнитин, улучшающие функцию митохондрий.^{20, 21, 22} В лабораторном исследовании сочетанный эффект обогащения рациона и среды дал наиболее выраженное улучшение.²¹

Еще один готовый корм для собак, Vibrant Maturity 7+ (Nestlé Purina PetCare), обогащен растительными маслами, содержащими триглицериды со средней длиной цепи (ТСЦ) для образования кетоновых тел, служащих альтернативным источником энергии для стареющих нейронов, а также двойной смесью антиоксидантов – витаминов Е и А и минеральными веществами – цинком и селеном. Также показано, что корм Vibrant Maturity значительно улучшает когнитивные способности пожилых собак, обеспечивая их эффективным источником «топлива» для мозга.²³

Пищевые добавки могут стать эффективным способом обогащения рациона животного антиоксидантами.  Такие добавки могут быть особенно полезны при начале их применения до появления клинических признаков нарушения когнитивной функции, однако долговременных клинических исследований для подтверждения этой экстраполяции не проводилось.

Добавка Senilife® (CEVA Animal Health) содержит смесь антиоксидантных компонентов: фосфатидилсерин, пиридоксин, экстракт ginkgobiloba, ресвератрол и натуральный витамин Е, чтобы снизить эффекты возрастных нейродегенеративных нарушений и связанных изменений поведения. Клинические исследования на собаках показали, что фосфатидилсерин, мембранный фосфолипид, уменьшает тяжесть клинических симптомов СКД.^24,25 Компания CanCog провела клиническое исследование с более ранним составом добавки «Senilife», показавшее улучшение показателей в опытной группе по сравнению с исходными, при этом улучшение показателей собак, получавших добавку в первой части исследования, сохранилось в последующем.²⁶ Экстракт Gingkobiloba содержит флавоноиды и гингколиды, обладающие антиоксидантным и, по-видимому, нейропротективным действием.^27,28

S-аденозил-L-метионин содержится во всех живых клетках и образуется из метионина и АТФ. SAM может способствовать поддержанию текучести мембраны, функции рецептора и обновлению моноаминовых медиаторов, а также усилению выработки глутатиона.^{29, 30, 31} Плацебо-контролируемое исследование на собаках показало более выраженное повышение активности и восприятия в группе SAM через 8 недель.³² SAM выпускается в следующих формах для собак: Novifit® производства Virbac и Denosyl® и Denamarin® (сочетание SAM и сибилина) производства Nutramax Laboratories.

Селегилин (Аниприл, Pfizer Animal Health) и Селгиан (CEVA Animal Health) – препараты, одобренные для лечения СКД у собак. Селегилин – селективный и необратимый ингибитор MAOB у собак. Считается, что он обладает нейропротективным действием, возможно, за счет повышения активности супероксиддисмутазы и каталазы, нейтрализующих свободные радикалы, которая может снижаться при повреждении/дегенерации нервов.^33,34 Селегилин может усиливать активность дофамина и других катехоламинов в коре и гиппокампе. Эффект часто наступает через 2-6 недель. СКД – прогрессирующее заболевание, и регресс функций неизбежен. Пациенты, состояние которых улучшилось при применении селегилина, должны продолжать получать его пожизненно. Селегилин не следует применять одновременно с другими ингибиторами моноаминооксидазы (МАО), включая амитраз (Митабан® производства Upjohn, Превентис® производства Virbac). Применять селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, наркотические средства, декстрометорфан, буспирон, тразодон или трамадол следует крайне осторожно.

К прочим препаратам для улучшения когнитивной функции у людей, которые могут быть полезны собакам, относятся мемантин и амантадин. Препараты, усиливающие активность норадренергической системы, такие как адрафинил и модафинил, могут быть эффективны для повышения активности и нормализации циклов сна и бодрствования (за счет повышения дневной активности и любопытства) у собак старшего возраста. Однако доза и эффективность для собак установлены недостаточно и эти препараты не применялись широко.

Хождение по ночам: особые вопросы

Часто владельца беспокоит прежде всего то, что собака ходит по ночам.⁷ Это может стать неотложной и даже угрожающей жизни проблемой, так как владельцы, сталкивающиеся со многими бессонными ночами и чувствующие безнадежность ситуации, могут прибегнуть к эутаназии. Быстрого снижения беспокойства и восстановления нормальных циклов сна и бодрствования может быть достаточно для облегчения кризиса, связанного с нарушением сна. Можно давать животному мелатонин, лучше всего за 30 минут до сна. Если мелатонин используется для восстановления ночного сна, желательно не давать его в другое время дня. Некоторые препараты, такие как дифенгидрамин, фенобарбитал или тразодон, обладают седативным эффектом, если давать их перед сном. Если собака получает антигистаминные препараты или фенобарбитал по другим показаниям, возможно, лучше давать их перед сном. Пожилые собаки могут быть чувствительнее к седативному действую лекарств; таким образом, даже если собака получает эти лекарства несколько лет, узнайте, вызывают ли они седацию в дневное время.

Посмотрите, как ведет себя собака – трудно засыпает вечером или засыпает нормально, но просыпается в середине ночи, так как это требует различных действий. Если собаке или кошке сложно заснуть, однако затем она спит хорошо, препараты для снижения тревожности, способные улучшать сон, в зависимости от ситуации могут стать эффективной дополнительной терапией в сочетании с коррекцией поведения. Могут быть эффективны бензодиазепины с быстро наступающим и кратковременным анксиолитическим и седативным действием. Возможно, что для пожилых животных, особенно при нарушенной функции печени, клоназепам, лоразепам или оксазепам предпочтительнее алпразолама или диазепама, так как не образуют активных промежуточных метаболитов. Если собака нормально засыпает, но просыпается ночью, причина может быть в боли, потребности опорожнения мочевого пузыря или кишечника, дезориентации или даже эпилептических приступах. Можно попробовать пробную дополнительную терапию габапентином для облегчения боли. Габапентин обладает противосудорожным действием, а также способен стабилизировать настроение. Создайте животному комфортное место для сна при помощи диффузора Adatil® для поддержания эмоционального благополучия. Некоторым пожилым собакам помогает подогреваемая лежанка, обеспечивающая комфорт при нервно-мышечных заболеваниях. Убедите владельцев, что им следует проявлять внимание к потребностям своего животного ночью и что игнорировать такое «плохое поведение» не нужно. Возможно, для того, чтобы животное улеглось спать ночью, достаточно просто немного успокоить его – это мягкая и человечная стратегия. Некоторые владельцы считают, что животное следует игнорировать по ночам; это может усилить дезориентацию и беспокойство собаки с когнитивным нарушением. Определенно, что наказание или выговор за поведение, вызванное дезориентацией, противопоказаны. Восстановить нормальные циклы сна и бодрствования для всех членов семьи также можно при помощи ежедневной активности, включая прогулки на свежем воздухе, пребывание на солнце и физические упражнения. Избегайте чрезмерных нагрузок или их резкого увеличения.

Предпочтительны меры, стимулирующие ментальные функции. Совместное времяпровождение, доставляющее удовольствие и укрепляющее привязанность пожилого животного к владельцу, предпочтительнее режима со строгим послушанием.

У пожилого животного развивается уникальная привязанность и взаимоотношения с семьей, где оно живет. При определении и лечении проблем поведения, связанных с возрастным снижением когнитивных способностей или СКД, следует относиться к старой собаке с сочувствием, которого она заслуживает.

Литература:

1. U.S. Pet Ownership & Demographics Sourcebook. Schaumburg, IL: American Veterinary Medical Association, 2012.

2. Cory, J. (2013). Identification and management of cognitive decline in companion animals and the comparisons with Alzheimer disease: A review. Journal of Veterinary Behavior: Clinical Applications and Research. doi:10.1016/j.jveb.2012.08.001.

3. "Alzheimer's Disease and Dementia | Alzheimer's Association." Alzheimer's Association. 10 ov. 2013. http://www.alz.org/.

4. “Dogs give scientists dementia lead” http://www.abc.net.au/news/2013-05-16/dogs-may-helpunlock-dementia-treatment/4693338.
5. Landsberg, Gary M., Wayne L. Hunthausen, Lowell J. Ackerman, and Gary M. Landsberg. "The Effects of Aging on Behavior in Senior Pets." Behavior Problems of the Dog and Cat. Edinburgh: Saunders/Elsevier, 2013. 211–35.

6. Studzinski CM et al. Visuospatial function in the beagle dog: An early marker of cognitive decline in a model of human cognitive aging and dementia. Neurobiol Learn Mem 2006; 86: 197–204.

7. Landsberg, G. M., Deporter, T., & Araujo, J. A. (2011). Clinical signs and management of anxiety, sleeplessness, and cognitive dysfunction in the senior pet. The Veterinary clinics of North America. Small animal practice, 41(3), 565–90. doi:10.1016/j.cvsm.2011.03.017

8. Milgram NW, Head E, Weiner E et al. Cognitive functions and aging in the dog: acquisition of nonspatial visual tasks. Behavioral Neuroscience 1994; 108: 57–68

9. Tapp PD, Siwak CT, Estrada J et al. Size and reversal learning in the beagle dog as a measure of executive function and inhibitory control in aging. Learn Mem 2003; 10: 64–73

10. Studzinski CM et al. Visuospatial function in the beagle dog: An early marker of cognitive decline in a model of human cognitive aging and dementia. Neurobiol Learn Mem 2006; 86:197–204

11. Milgram NW, Zicker SC, Head EA et al. Dietary enrichment counteracts age-associated cognitive dysfunction in canines. Neurobiol Aging 2002; 23: 737–745

12. Araujo JA, Studzinski, CM, Head E et al. Assessment of nutritional interventions for modification of age-associated cognitive decline using a canine model of human aging, AGE 2005;27: 27–37

13. Nielson JC, Hart BL, Cliff KD et al. Prevalence of behavioral changes associated with agerelated cognitive impairment in dogs. J Am Vet Med Assoc 2001; 218: 1787–1791
14. Salvin, H. E., McGreevy, P. D., Sachdev, P. S., & Valenzuela, M. J. (2010). Under diagnosis of canine cognitive dysfunction: a cross-sectional survey of older companion dogs. Veterinary journal (London, England : 1997), 184(3), 277–81. doi:10.1016/j.tvjl.2009.11.007

15. Joseph JA, Shukitt-Hale B, Denisova NA et al. Long-term dietary strawberry, spinach, or vitamin E supplementation retards the onset of age-related neuronal signal transduction and cognitive behavioral deficits. J Neurosci 1998; 18: 8047–8055

16. Barberger-Gateau P, Raffaitin C,Letenneur L et al. Dietary Patterns and Risk of Dementia : a three-city cohort study. Neurology 2007; 69: 1921–193

17. Kern, A., Behl, C., 2009. The unsolved relationship of brain aging and late onset Alzheimer’s disease. Biochim. Biophys. Acta 1790, 1124–1132.

18. Farooqui T, Farooqui AA: Aging: an important factor for the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Mech Ageing Dev 2009;130:203–215
19. Gunn-Moore, D., Moffat, K., Christie, L.A., Head, E., 2007. Cognitive dysfunction and neurobiology of ageing in cats. J. Small Anim. Pract. 48, 546–553.

20. Milgram NW, Head EA, Zicker SC, et al. Long term treatment with antioxidants and a program of behavioral enrichment reduces age-dependant impairment in discrimination and reversal learning in beagle dogs. Exp Gerontol 2004; 39(5):753–65.

21. Araujo JA, Studzinski CM, Head E, et al. Assessment of nutritional interventions for odification of age-associated cognitive decline using a canine model of human aging. Age 2005;27(1):27–37

22. Milgram NW, Zicker SC, Head E, et al. Dietary enrichment counteracts age associated cognitive dysfunction in canines. Neurobiol Aging 2002;23(5):737–45.

23. Pan Y, Larson B, Araujo JA, et al. Dietary supplementation with medium-chain TAG has long-lasting cognition-enhancing effects in aged dogs. Br J Nutr 2010;103(12):1746–54.

24. Osella MC, Re G, Odore R, et al. Canine cognitive dysfunction syndrome: Prevalence, clinical signs and treatment with a neuroprotective nutraceutical. Appl Anim Behav Sci 2007;105(4):297–310.

25. Heath SE, Barabas S, Craze PG. Nutritional supplementation in cases of canine cognitive dysfunction - a clinical trial. Appl Anim Behav Sci 2007;105 (4):274–83.

26. Araujo JA, Landsberg GM, Milgram NW, et al. Improvement of short-term memory performance in aged beagles by a nutraceutical supplement containing phosphatidylserine, Ginkgo biloba, vitamin E and pyridoxine. Can Vet J 2008;49(4): 379–85.

27. Amieva H, Meillon C, Helmer C, Barberger-Gateau P, Dartigues JF (2013) Ginkgo Biloba Extract and Long-Term Cognitive Decline: A 20-Year Follow-Up Population-Based Study. PLoS ONE 8(1): e52755. doi:10.1371/journal.pone.0052755

28. Shi, C., Zhao, L., Zhu, B., Li, Q., Yew, D.T., Yao, Z., Xu, J., 2009. Protective effects of Gingko biloba extract (EGb761) and its constituents quercetin and ginkgolide B against bamyloid peptide-induced toxicity in SH-SY5Y cells. Chem. Biol. Interact. 181, 115-123

29. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am J Clin Nutr 2002;76(suppl): 1151S–7S.

30. Papakostas GI, Mischoulon D, Shyu I, Alpert JE, Fava M. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation of serotonin reuptake inhibitors for antidepressant nonresponders with major

depressive disorder: a double-blind, randomized clinical trial. Am J Psychiatry. 2010;167(8):942- 948.

31. Landsberg, G., Florsheim, A., Dramard, V., Bottiglieri, T., & Mischoulon, D. (2008). Sadenosylmethionine(SAMe ) and cognitive dysfunction in dogs. North (pp. 1–8). Retrieved fromwww.advanstarvhc.com/c43
32. Rème CA, Dramard V, Kern L, et al. Effect of S-adenosylmethionine tablets on the reduction of age-related mental decline in dogs: a double-blind placebo controlled trial. Vet Ther 2008;9(2):69–82.

33. Carillo MC, Ivy GO, Milgram NW, et al. Deprenyl increases activity of superoxide dismutase in striatum of dog brain. Life Sci 1994;54:1483–9.

34. Milgram NW, Ivy GO, Head E, et al. The effect of L-deprenyl on behavior, cognitive function,and biogenic amines in the dog. Neurochem Res 1993;18(12):1211–9